HISTORIQUE

1798	Edward Jenner (Angleterre)	la vaccination antivariolique
1880	Louis Pasteur (France)	l'effet protecteur des souches bactériennes atténuées
1884	Elie Metchnikoff (Russie)	la phagocytose
1885	Louis Pasteur	la vaccination antirabique
1890	Robert Koch (Allemagne)	l'hypersensibilité retardée
1890	Emil Behring (Allemagne)	la sérothérapie antidiphtérique : les antitoxines
1897	Paul Ehrlich (Allemagne)	la notion d'anticorps
1898	Jules Bordet (Belgique)	le complément
1900	Karl Landsteiner (Autriche)	les groupes sanguins
1902	Charles Richet (France)	l'anaphylaxie
1905	Clemens von Pirquet (Autriche)	l'allergie tuberculinique
1917	Karl Landsteiner	les antigènes
1932	Gaston Ramon (France)	la vaccination antitétanique : les anatoxines
1939	Arne Tiselius (Suède) Abraham Kabat (USA)	les gamma-globulines
1940	Karl Landsteiner	le système Rhésus
1946	Jacques Oudin (France) Orjän Ouchterlony (Suède)	l'immunodiffusion
1945	Robin Coombs (Angleterre)	le test à l'antiglobuline
1948	Georges Snell (USA)	la génétique de la transplantation
1948	Astrid Fagraeus (Suède)	les plasmocytes produisent les anticorps
1953	Pierre Grabar (France)	l'immunoélectrophorèse
1957	Franck Macfarlane Burnet (Australie)	la théorie de la sélection clonale
1958	Jean Dausset (France)	le système HLA
1959	Rodney Porter (Angleterre) Gerald Edelman (USA)	la structure des immunoglobulines
1959	James Gowans (Angleterre)	la recirculation et la fonction des lymphocytes
1959	Peter Medawar (Angleterre)	la tolérance immunologique
1960	Rosalyn Yalow (USA)	la radio-immunologie
1961	Jacques S. Miller (Australie)	le thymus
1963	Baruj Benacerraf (Venezuela)	les gènes de la réponse immunitaire
1963	Henry Kunkel (USA)	l'allotypie
1963	Jacques Oudin (France)	l'idiotypie
1966	Teruka et Kimishiga Ishizaka (USA)	les Ig E
1974	Niels Jerne (Angleterre)	la théorie du réseau idiotypique
1975	César Milstein (Angleterre) Georges Kohler (Suisse)	les hybridomes et les anticorps monoclonaux
1975	Rolf Zinkernagel (Suisse)	la restriction allogénique
1982	Susumo Tonegawa (USA)	les gènes des immunoglobulines
1984	Mark M. Davis et Tak. W. Mak	le T cell receptor
1984	S. Avrameas (France)	l'immunoenzymologie

Ce survol historique met en évidence une évolution des préoccupations. Au départ, on pensait surtout à prévenir, à guérir et à faciliter le diagnostic biologique des maladies infectieuses. Puis on a voulu connaître la structure biochimique des médiateurs, décrire les mécanismes qui entrent en jeu et préciser le rôle des lymphocytes. On pense maintenant à assurer la réussite des greffes et transplantations, à percevoir les raisons qui font qu'un cancer se développe et à comprendre pourquoi certaines maladies atteignent les uns et épargnent les autres...

OBJET ET CONTENU DE L'IMMUNOLOGIE

La fonction immunitaire a maintenant sa place parmi les grandes fonctions physiologiques avec ses organes et cellules spécialisés, ses mécanismes particuliers et ses sécrétions ; bien entendu, elle est soumise au risque de dérèglement pathologique.

Elle est indispensable à l'organisme car, en lui permettant de distinguer le "soi" du "non soi" (c’est le rôle dévolu au complexe majeur d’histocompatibilité), elle sauvegarde son intégrité. Mise en jeu par la pénétration dans l'organisme d'éléments étrangers, elle y suscite des transformations qui lui confèrent des propriétés nouvelles visant à neutraliser ou éliminer l'agent étranger : c'est ce qu'on appelle la "réaction immunitaire", dont l'un des caractères essentiels est la spécificité (la réponse est dirigée contre l'agent qui l'a déclenchée et lui seul).

• Les organes de l'immunité (moëlle osseuse, thymus, rate, ganglions lymphatiques et tissu lymphoïde) sont le lieu de production et de différenciation des cellules de l'immunité.

• Les antigènes, facteurs déclenchants, sont le plus souvent des protéines.

• Les lymphocytes sont les cellules effectrices de la réaction immunitaire. Ils comprennent les lymphocytes B et les lymphocytes T, parmi lesquels on distingue spécialement deux sous-populations : les T auxiliaires ou T helper (Th) et les T suppresseurs ou cytotoxiques (Tc).

• Les cellules présentatrices d'antigènes ou CPA capturent les antigènes, les conditionnent et les présentent sous forme "immunogène" aux lymphocytes.

• Les molécules du CMH (Complexe Majeur d'Histocompatibilité) s’expriment à la surface des cellules et participent à la présentation de l'antigène aux lymphocytes en exerçant la fonction de reconnaissance du " soi ". Chez l’homme, le CMH est aussi appelé HLA (Human Leucocyte Antigen). Il existe deux classes de molécules du CMH : les molécules de classe I sont présentes à la surface de toutes les cellules nucléées de l'organisme tandis que les molécules de classe II ne s'expriment qu'à la surface des cellules présentatrices d'antigènes.

• Les marqueurs CD (pour Cluster of differentiation, numérotés 1,2,3,4 ... il en existe plus de 100) sont des molécules dont la présence sur la membrane cellulaire identifie une cellule ou révèle son état fonctionnel. Ainsi, les lymphocytes Th portent le marqueur CD4 et sont encore appelés T4 ou CD4+ ; les lymphocytes Tc portent le marqueur CD8 et sont appelés T8 ou CD8+. Ce sont des récepteurs spécifiques de différents médiateurs solubles ou de ligands portés par diverses cellules qui interviennent au cours de la réaction immunitaire.

• Les récepteurs pour l'antigène sont fixés dans la membrane des lymphocytes. Grâce à ce récepteur, chaque lymphocyte reconnaît spécifiquement un antigène. Le récepteur pour l'antigène des lymphocytes T est une molécule appelée TCR (T Cell Receptor) et est associé à la molécule de surface CD3. Le récepteur pour l'antigène des lymphocytes B est une immunoglobuline de membrane.

• Les ligands sont des molécules sécrétées ou fixées dans la membrane d'une cellule et qui se lient à un récepteur.

• Les cytokines (monokines, lymphokines, interleukines...) sont des molécules sécrétées par les cellules de l'immunité activées. Elles agissent sur les autres cellules pour coordonner les différentes phases de la réaction immunitaire.

• Les anticorps sont la forme sécrétée de l'immunoglobuline de membrane d'un lymphocyte B et on les retrouve dans le sérum et les humeurs. Chaque anticorps est capable de se fixer spécifiquement à l'antigène qui a déclenché sa production.

LES FACTEURS DECLENCHANTS

A l'origine de toute réponse immunitaire, il y a la pénétration d'un élément étranger qui, d'une part, déclenche la réaction immunitaire (c'est l'effet immunogène) et, d'autre part, réagit d'une manière spécifique avec les produits de cette réaction (c'est l'effet antigène).

Les antigènes sont nombreux et variés : bactéries, virus, parasites, cellules étrangères, substances toxiques, médicaments... Seules certaines structures, appelées "site" ou "déterminant" antigénique ou "épitope", sont actives.

Certaines petites molécules ou fractions de molécules (que l'on nomme haptène) n'ont d'effet immunogène qu'associées à une grosse molécule porteuse mais c'est l'haptène qui détermine la spécificité de la réponse.

LES CELLULES DE L'IMMUNITE

La réaction immunitaire nécessite la participation de 2 groupes de cellules : les cellules présentatrices de l’antigène et les lymphocytes.

Les cellules présentatrices de l ’antigène (CPA)

Elles captent l'antigène et le présentent aux lymphocytes. De nombreuses variétés de cellules assurent cette fonction et en particulier les macrophages et les cellules du "système des phagocytes mononucléés" (anciennes dénominations : "système réticulo-histiocytaire" ou "système réticulo-endothélial") ; on les trouve dans le sang (monocytes) et les tissus.

Les lymphocytes

On les trouve dans le sang, la lymphe, les ganglions, la rate et le thymus. Ils naissent dans la moëlle osseuse où ils se différencient à partir des cellules appelées "lymphoblastes". Ils subissent ensuite une maturation dans les organes lymphoïdes centraux pour devenir lymphocytes T (maturation thymique) ou lymphocytes B (maturation médullaire). Ils reconnaissent les antigènes car ils possèdent des récepteurs membranaires spécifiques (les lymphocytes T ne peuvent reconnaître que des antigènes modifiés et présentés en association avec les molécules du CMH de la CPA tandis que les lymphocytes B peuvent reconnaître directement l’antigène intact).

Sous l'effet d'une stimulation antigénique (intervention des macrophages qui leur présentent l'antigène), les lymphocytes sont capables de se transformer de nouveau en lymphoblastes... ou tout au moins d'en retrouver la morphologie (c'est la "transformation lymphoblastique"). On désigne parfois ces lymphoblastes provenant de la transformation lymphocytaire sous le nom d'immunoblastes. Ces "immunoblastes" se divisent activement et donnent naissance après une dizaine de mitoses (c'est la "prolifération clonale") à de nouveaux lymphocytes ou à des plasmocytes spécifiques de l'antigène.

LES ORGANES DE L'IMMUNITE

1. Les organes centraux

   · Le thymus peuplé de lymphocytes (appelés pour cette raison lymphocytes T) dont la majorité reste dans le thymus et une partie (5 %) circule dans le sang et la lymphe.

   · La moëlle osseuse (dont l’équivalent chez les oiseaux est la Bourse de Fabricius) est le lieu de production de toutes les cellules de l’immunité et des cellules hématopoïétiques. Les lymphocytes qui la peuplent sont appelés lymphocytes B (en anglais, moëlle osseuse = bone-marrow).

2. Les organes périphériques

Les organes lymphoïdes périphériques sont les ganglions lymphatiques, la rate et les formations lymphoïdes annexées au tube digestif (GALT : gastro-enteric associated lymphoid tissues) ou au système respiratoire (BALT : bronchus associated lymphoid tissues).

Les lymphocytes T et B les habitent dans des territoires qui leur sont réservés. On y trouve également des macrophages. Ces organes lymphoïdes périphériques sont le siège de la réaction immunitaire.

LA REACTION IMMUNITAIRE

La pénétration dans un organisme neuf d'une substance, molécule ou cellule appelée "antigène" instaure dans cet organisme une situation nouvelle : l'organisme est immunisé. Cette situation s'établit parce que se développe une réaction qu'on appelle "réponse immunitaire" et qui consiste en une prolifération de lymphocytes sensibilisés à l'antigène : c'est la réponse primaire, au cours de laquelle se multiplieront des lymphocytes à vie longue, appelés lymphocytes "mémoire".

Lors d'une deuxième pénétration de l'antigène, la réaction immunitaire est plus rapide dans ses effets et plus efficace car accélérée et amplifiée par les lymphocytes mémoire (appelés lymphocytes "auxiliaires" ou "helper") qui se sont multipliés lors de la réponse primaire. Cette réaction est la réponse "secondaire".

1. Les préliminaires

   L'antigène est endocyté par les cellules présentatrices de l’antigène qui captent l’antigène, le modifient et le présentent aux lymphocytes associé aux molécules de classe II du CMH.

   Les lymphocytes T qui possèdent le récepteur pour l’antigène (TCR) entrent alors en contact avec lui par l’intermédiaire de ce TCR (associé à la molécule CD3), sont activés par ce contact et subissent une transformation lymphoblastique.

   Les lymphocytes B peuvent reconnaître l’antigène sous sa forme native.

2. La réaction immunitaire proprement dite

   La liaison antigène-site récepteur provoque des modifications chez le lymphocyte qui acquiert une morphologie de "cellule souche" : c'est la "transformation lymphoblastique". Elle précède la multiplication par mitoses (ou prolifération clonale) : les cellules filles (cellules activées) ont les mêmes sites récepteurs que la cellule mère du clone ; on distingue parmi elles les "cellules effectrices" et les "cellules mémoire".

   On décrit classiquement deux types de réaction immunitaire : la réaction à médiation cellulaire, transférable par les cellules et la réaction à médiation humorale, transférable par le sérum d'individus immunisés. Les interactions cellulaires sont habituellement décrites sous le terme de coopération cellulaire.

Le rôle affecté aux différentes cellules dans la réaction immunitaire est donc :

*pour les macrophages, la phase de préparation
*pour les lymphocytes T, la réponse à médiation cellulaire
*pour les lymphocytes B, la réponse avec sécrétion d'anticorps

mais cette spécialisation n'est pas absolue : il y a des interactions cellulaires dans la réponse immunitaire.

1. SCHEMA GENERAL : AG THYMO-DEPENDANTS

   La synthèse d'anticorps contre les antigènes dits "thymo-dépendants" nécessite la coopération de c.p.a, de lymphocytes T et de lymphocytes B.

   L'activation des lymphocytes T par les C.P.A nécessite :

   · la captation de l'antigène par le monocyte-macrophage et sa présentation en association avec les molécules du CMH II aux lymphocytes T helper spécifiques : l'épitope est reconnu par l'intermédiaire du récepteur T (TCR = T cell receptor) associé à la molécule CD3 et les molécules du CMH II sont reconnues par l'intermédiaire du CD4.

   · l'activation du lymphocyte T, grâce à des médiateurs solubles synthétisés par les macrophages activés : l'interleukine 1 (IL1). L'IL1 induit la synthèse par le lymphocyte T d’autres médiateurs, en particulier d'interleukine 2 (IL2), facteur de prolifération des lymphocytes T, ainsi que l'expression membranaire de récepteurs pour l'IL2 par ces mêmes lymphocytes T.

   Ainsi activé, le lymphocyte T helper va activer secondairement d'autres lymphocytes qui, après prolifération et différenciation sous l'effet de médiateurs solubles, deviendront des cellules effectrices de l'immunité : les lymphocytes B donneront des plasmocytes sécréteurs d'anticorps (immunité à médiation humorale), les lymphocytes T deviendront des lymphocytes T cytotoxiques ou des lymphocytes "HSR", c'est-à-dire sécréteurs de lymphokines responsables d'une hypersensibilité retardée (immunité à médiation cellulaire).

   1. Coopération lymphocyte T helper-lymphocyte B

      Sous l'action des lymphocytes T helper, les lymphocytes B se multiplient, se transforment en cellules productrices d'anticorps IgM puis commutent (c'est le "switch") en cellules porteuses d'IgG, A ou E membranaires avant de se différencier en plasmocytes sécréteurs de ces mêmes classes d'anticorps.

      Certaines deviennent des lymphocytes B "mémoire" à vie longue.

      La coopération entre lymphocyte T helper et lymphocyte B fait intervenir des phénomènes spécifiques et non spécifiques de l'antigène :

      1. Phénomènes spécifiques de l'antigène :

         Le mécanisme le plus probable est une interaction directe entre lymphocyte T helper et lymphocyte B avec reconnaissance simultanée de l'antigène par l'intermédiaire du TCR et des immunoglobulines membranaires du lymphocyte B : c'est le phénomène du "pont antigénique". L'adhésion entre les cellules est renforcée par la liaison entre le CD4 du lymphocyte T helper et les molécules du CMH II du lymphocyte B.

         Après avoir capté l'antigène par l'intermédiaire de ses immunoglobulines de membrane, le lymphocyte B peut se comporter comme une C.P.A.

      2. Phénomènes non spécifiques de l'antigène :

      Les lymphocytes T helper sécrètent des interleukines qui jouent un rôle important dans la réponse immunitaire. Ce sont des médiateurs solubles ; ceux qui agissent sur les lymphocytes B sont de 2 types :

      · Des facteurs de prolifération ou BCGF (B cell growth factor), qui sont indispensables à la prolifération mais demandent au préalable l'apparition de récepteurs membranaires pour les BCGF, laquelle a lieu sous l'effet de l'antigène, de l'IL1 ou d'un mitogène. L'IL2, l'interféron gamma et l'IL4 sont des facteurs de prolifération.

      · Des facteurs de différenciation ou BCDF (B cell differenciation factor), qui regroupent plusieurs interleukines ayant des activités distinctes. L'IL2 agit à la fois sur la prolifération et la différenciation ; l'IL4 joue un rôle dans la production d'IgG et d'IgE et l'IL5 dans la production d'IgA. L'IL6 agit sur la différenciation terminale.
      Les BCDF, en entraînant des phénomènes de répression au niveau des gènes initiant la synthèse des chaînes lourdes d'immunoglobulines, permettent la commutation isotypique (ou "switch") : la partie constante des chaînes lourdes change mais le récepteur pour l'antigène demeure. Les cellules ayant commuté continuent à évoluer vers le stade ultime de plasmocyte sécréteur d'une seule classe d'immunoglobuline.

      Tous ces médiateurs non spécifiques agissent sur les lymphocytes B activés par l'antigène mais aussi sur les cellules situées dans le micro-environnement, influant ainsi également sur le déroulement d'une éventuelle réaction immunitaire dirigée contre un autre antigène. Cette propriété est mise à profit pour augmenter l'activité de certains vaccins (exemple : Diphtérie-Tétanos-Coqueluche-Polio-HIb).

   2. Coopération lymphocyte T helper-lymphocyte T

   Cette coopération se fait selon le même modèle que celui décrit pour la réponse humorale : le lymphocyte T helper, après présentation de l'antigène par une C.P.A, agit sur un autre lymphocyte T et induit sa transformation en lymphocyte T effecteur capable de répondre à une nouvelle introduction de l'antigène. Ce lymphocyte effecteur peut être un lymphocyte cytotoxique ou un lymphocyte T sécréteur de lymphokines.

   La coopération entre lymphocyte T helper et lymphocyte T a surtout été étudiée pour les lymphocytes T cytotoxiques. Ils se différencient facilement des lymphocytes T helper par leurs marqueurs : les lymphocytes T helper ont un marqueur membranaire CD4, les lymphocytes T cytotoxiques un marqueur CD8.

   Le lymphocyte T helper activé par l'antigène présenté par la C.P.A (Ag + CMH II) active à son tour, par le biais de médiateurs solubles (IL2), le lymphocyte T précytotoxique auquel l'antigène est présenté en association avec les molécules du CMH I (antigène reconnu par le TCR associé à la molécule CD3, CMH I reconnu par le CD8) Ce lymphocyte T précytotoxique activé se différencie en lymphocyte T cytotoxique capable de tuer toute cellule porteuse de l'antigène (reconnu par le TCR associé à la molécule CD3) et de molécules CMH I (reconnues par le CD8).

   Ces mécanismes sont surtout mis en jeu dans les réponses immunitaires anti-virales et anti-cancéreuses.

   Par ailleurs, le développement de la réaction immunitaire s'accompagne de la prolifération de lymphocytes T suppresseurs, possédant eux aussi un marqueur membranaire CD8, qui agissent en inhibant l'activation des lymphocytes T helper et des lymphocytes effecteurs. Ils contribuent à la décroissance progressive de la réaction immunitaire.

2. ANTIGENES THYMO-INDEPENDANTS

FACTEURS DE VARIATION DE LA REPONSE HUMORALE

La réponse immunitaire est susceptible d'être influencée par un certain nombre de facteurs propres à l'organisme lui-même, à son environnement, à l'antigène en cause et aux conditions d'administration de l'antigène.

Ces facteurs de variation expliquent les aspects extrêmement divers, parfois déroutants, qui peuvent être observés à la suite du contact d'un même antigène avec des organismes vivant dans des conditions différentes. En expérimentation, ils obligent à souligner la nécessité de conditions parfaitement standardisées en ce qui concerne les protocoles d'immunisation et les animaux utilisés, si l'on veut obtenir des résultats comparables entre eux.

1. Régulation génétique des réponses immunitaires

   La variabilité des réponses immunitaires spécifiques d'un individu à un autre, d'une race à une autre, et d'une espèce à une autre, dépendent de facteurs génétiques propres à chaque individu, chaque race, ou chaque espèce.

2. Conditions d’administration de l’antigène

   Des facteurs comme la dose administrée, la voie d'administration de l'antigène ou l'usage d'adjuvants sont susceptibles d'influencer notablement la qualité de la réponse immunitaire.

   En outre, la nature des anticorps produits et les taux atteints varient selon qu'il s'agit d'une première administration de l'antigène (réponse primaire) ou d'une nouvelle administration de cet antigène (réponse secondaire).

   1. Réponse primaire

      · Devenir de l'antigène :

      Grâce à l'injection, le plus souvent par voie intra-veineuse (I.V), d'antigènes marqués par un radio-isotope, on a pu étudier l'évolution du taux plasmatique et la distribution des antigènes dans les organes.

      Lors d'une réponse primaire, on observe une décroissance rapide du taux plasmatique de l'antigène, dans un premier temps ; cette décroissance est due à la diffusion de l'antigène dans le secteur extra-vasculaire. Cette première phase est suivie d'une courbe de disparition plus lente qui traduit le catabolisme propre de l'antigène ; ce catabolisme est notamment assuré par les macrophages hépatiques (50 à 80 % de la radio-activité sont retrouvés au niveau du foie, à la 24ème heure), par les macrophages spléniques (5 à 10 %) et par les macrophages des ganglions lymphatiques.

      Enfin, on observe une troisième phase de décroissance du taux plasmatique de l'antigène ; cette phase de décroissance rapide correspond au début de la réponse immunitaire et est due à la formation de complexes immuns constitués de l'antigène administré et des anticorps synthétisés. Ces complexes immuns sont alors captés et détruits rapidement par les cellules mono-macrophagiques.

      · Evolution du taux des anticorps :

      Les premiers anticorps n'apparaissent jamais qu'après une période de quelques jours qui, avec les méthodes de détection les plus sensibles, n'est jamais inférieure à 24/28 h.

      En fait, ce n'est qu'après la disparition complète de l'antigène qu'apparaissent des taux réellement appréciables d'anticorps circulants (6ème ou 7ème jour). Il s'agit essentiellement d'IgM. Le taux de ces anticorps augmente ensuite progressivement pour atteindre un maximum vers la 3ème semaire, puis dessine un plateau qui s'infléchit plus ou moins rapidement par la suite.

   2. Réponse secondaire

      Il s'agit de la réponse anticorps observée lors d'une nouvelle administration de l'antigène ayant servi pour la primo-immunisation. Cette nouvelle stimulation antigénique doit être distante de la première d'au moins trois à quatre semaines, mais elle peut être effectuée plusieurs mois, voire plusieurs années, après la première stimulation antigénique.

      · Devenir de l'antigène :

      Si la première phase de décroissance rapide (diffusion dans le secteur extra-vasculaire) est identique à celle observée au cours des réponses primaires, la seconde phase (catabolisme par les macrophages du système des phagocytes mononucléés) est raccourcie, et la 3ème phase (décroissance rapide due à la formation de complexes immuns circulants) est considérablement accélérée.

      Ce phénomène est dû à la précocité de la réponse immunitaire secondaire ; cette précocité s'explique par l'existence de lymphocytes mémoire qui reconnaissent l'antigène dès qu'il est réintroduit dans l'organisme.

      · Evolution du taux des anticorps :

      Les principales caractéristiques de la réponse anticorps secondaire sont les suivantes :

      *elle est immédiate, sans phase de latence (les premiers anticorps synthétisés peuvent être détectés au bout de quelques heures, voire de quelques minutes),
      *elle est beaucoup plus intense (x 100) que la réponse primaire, le taux des anticorps atteint étant beaucoup plus élevé que lors de la réponse primaire,
      *elle comporte d'emblée une majorité d'IgG,
      *elle laisse derrière elle des taux d'anticorps résiduels plus élevés et plus durables que ceux qui proviennent d'une réponse primaire.

      Ces caractéristiques de la réponse secondaire expliquent l'intérêt des injections de rappel pour la plupart des vaccinations.

   3. Caractères communs aux deux types de réponses

   Les réponses primaire et secondaire s'accompagnent toutes deux d'une production d'anticorps hétérogène. Cette hétérogénéité porte sur :

   · les diverses classes et sous classes d'Ig : la réponse primaire, principalement constituée d'IgM, s'accompagne parfois d'une très faible production d'IgG. De même, certaines réponses secondaires, surtout lorsqu'elles sont induites tardivement après la primo-stimulation antigénique, peuvent s'accompagner d'une production initiale transitoire d'IgM. En outre, au sein de chaque classe d'anticorps, toutes les sous-classes sont en principe synthétisées (IgM1; IgG1, 2, 3, 4).

   · l'affinité des anticorps pour l'antigène ayant induit leur synthèse : elle augmente progressivement pendant la réponse immunitaire et l'on a montré que l'affinité des anticorps synthétisés au bout de plusieurs semaines pouvait être 10 000 fois supérieure à celle des premiers anticorps apparus. Ceci correspond au phénomène de maturation de la réponse immunitaire : l'affinité des anticorps est toujours plus élevée au cours de la réponse secondaire qu'au cours de la réponse primaire.

3. Immunité et âge
   

   1. Période foetale et néo-natale

      Le nouveau-né naît, en principe, avec des quantités très faibles d'anticorps, à l'exception des IgG dont le taux élevé s'explique par leur origine maternelle (1 à 12 g/l de sérum).

      La faible production des anticorps synthétisés par le foetus et le nouveau-né résulte du fait, que, chez le foetus, les stimulations antigéniques sont minimes, voire nulles, dans les conditions physiologiques normales.

      Les résultats des études expérimentales menées chez l'animal, ainsi que ceux de certaines études menées chez l'homme, ont également montré qu'il existait, chez le foetus, le nouveau-né et le très jeune enfant, une immaturité immunologique relative qui est essentiellement caractérisée par une réduction de la maturation des lymphocytes B en cellules productrices d'anticorps. Divers mécanismes sont susceptibles d'expliquer ce déficit immunitaire relatif :

      · la production d'hormones thymiques inhibant la maturation des lymphocytes T pendant la période foetale et le tout début de la vie

      · une réduction des fonctions inductrices et amplificatrices des cellules auxiliaires de l'immunité, qui se traduit par une diminution des capacités de présentation de l'antigène et par une réduction de la production d'IL1.

      Cette immaturité fonctionnelle, qui s'explique par un défaut de l'expression des antigènes d'histocompatibilité de classe II sur la membrane des cellules auxiliaires de l'immunité (ainsi, d'ailleurs, que sur la membrane des lymphocytes), est probablement secondaire à un défaut de la production d'IFN gamma par les lymphocytes T encore immatures.

      Par contre, les fonctions phagocytaires et cytotoxiques des macrophages sont parfaitement normales chez le nouveau-né et le jeune enfant.

      · une hyperactivité lymphocytaire T suppressive non spécifique, qui s'explique probablement par la stimulation exagérée des lymphocytes T suppresseurs par des immuns complexes contenant des IgG d'origine maternelle. Cette hyperactivité T suppressive diminue progressivement avec la disparition des anticorps d'origine maternelle au cours des trois ou quatre premiers mois de la vie.

      Enfin, il semble également que des lymphocytes T suppresseurs excrétés dans le lait maternel puissent pénétrer dans l'organisme du nouveau-né lors de l'allaitement maternel. Ces lymphocytes pourraient également participer à l'immunodépression exagérée observée chez le nouveau-né.

      · enfin, une accélération de la vitesse d'élimination des antigènes, sous l'effet des IgG d'origine maternelle, transmises pendant la grossesse (voie trans-placentaire) ou par l'allaitement.

      Il est donc habituel de considérer les périodes foetale et néo-natale comme des périodes de faiblesse immunitaire. Cette notion appelle cependant certaines réserves, dans la mesure où, dans certaines circonstances pathologiques (syphilis, toxoplasmose, rubéole congénitales), l'enfant naît avec des taux élevés d'anticorps dont il a lui-même effectué la synthèse (IgG, IgM, IgA spécifiques).

      Malgré cette immuno-dépression relative, on peut observer, chez le nouveau-né, une importante production paradoxale d'auto-anticorps naturels divers, spécifiques de certains auto-antigènes comme la tubuline, le collagène, l'actine, etc... L'hyperproduction de ces auto-anticorps paraît due à une hyperréactivité immunologique transitoire vis-à-vis des propres constituants de l'organisme et participe probablement à la constitution du phénomène de "self-tolérance".

   2. Evolution au cours de la première année de la vie

      L'étude des variations de la concentration des anticorps sériques est un bon moyen pour apprécier l'évolution des capacités de réponse immunitaire chez l'enfant.

      · Les IgM sont à un taux très faible à la naissance. Sous l'influence des stimulations antigéniques exogènes, ce taux s'élève pour atteindre 80% du taux de l'adulte à l'âge de 1 an (1 à 2 g/l).

      · Les IgG sont, à la naissance, à un taux analogue à celui de l'adulte (10 à 12 g/l) car ces anticorps traversent le placenta et sont donc transmis passivement de la mère à l'enfant. Les IgG maternelles sont peu à peu éliminées et leur taux atteint un minimum vers le milieu de la 1ère année de vie (hypogammaglobulinémie physiologique). Sous l'influence des stimulations antigéniques exogènes, ce taux s'élève ensuite pour atteindre 80% du taux de l'adulte vers l'âge de 1 an.

      · Les IgA sériques ont un taux faible à la naissance. Ce taux s'élève très lentement pour atteindre 50% du taux adulte (1,5 à 3 g/l) vers l'âge de 1 an. L'augmentation des IgA sécrétoires est en revanche plus rapide.

   3. Chez le sujet âgé

   Chez les sujets âgés, on observe une réduction des capacités de réponse immunitaire vis-à-vis des antigènes exogènes. Parmi les diverses causes susceptibles d'être incriminées, on peut retenir :

   · une altération des propriétés fonctionnelles des cellules auxiliaires de l'immunité (diminution de la captation des antigènes, diminution de l'expression des antigènes CMH de classe II, réduction de la production d'IL1)

   · une altération des propriétés fonctionnelles des lymphocytes T helper/auxiliaires, probablement secondaire à l'involution thymique (réduction de la production d'IL2 et d'IFNg).

   Le déficit immunitaire observé, qui porte à la fois sur l'immunité spécifique (cellulaire et humorale) et non spécifique, explique en partie la plus grande sensibilité aux infections et la fréquence accrue des cancers.

   Paradoxalement, on observe une augmentation de la sensibilité des lymphocytes B aux auto-antigènes et une diminution des fonctions suppressives correspondantes. Ces phénomènes, qui dépendent principalement de l'involution thymique, expliquent la fréquence accrue des manifestations auto-immunes chez les sujets âgés.

4. Influence du sexe

   Bien qu'il n'existe pas de différences fondamentales entre les deux sexes, des gènes présents sur les chromosomes sexuels (chromosomes X) sont impliqués dans le contrôle des réponses immunitaires, notamment dans le contrôle des réponses anticorps.

   Cette hypothèse est étayée par l'observation de déficits immunitaires liés au sexe (agammaglobulinémie de Bruton).

5. Influence de la grossesse

   Il existe au cours de la grossesse un certain degré d'immunodépression globale non spécifique, portant essentiellement sur l'immunité à médiation cellulaire et sur les phénomènes de coopération cellulaire amplificatrice, qui se prolonge pendant la période de l'allaitement et dépendrait des facteurs suivants :

   · facteurs hormonaux (hormones sexuelles), inhibant la production d'IL2 et d'IFNg

   · facteurs sériques immunosuppresseurs (exemple : facteur sérique inhibant les réactions de cytotoxicité vis-à-vis de cellules allogéniques ; ce facteur est une glycoprotéine de 21 kDa présente au cours des grossesses normales mais absente chez les femmes présentant un risque élevé d'avortement spontané)

   La "tolérance" maternelle à l'égard de la semi-allogreffe foetale est également due à une importante immunodépression non spécifique locale (utérus, placenta), notamment pendant la première moitié de la grossesse : les substances responsables de cette immunodépression sont sécrétées par les lymphocytes, les cellules amniotiques ou les cellules déciduales de l'endomètre.

   Pendant la deuxième moitié de la grossesse, le système immunitaire maternel est stimulé par les allo-antigènes foetaux d'origine paternelle, comme en témoigne en particulier chez la mère le développement d'anticorps anti-HLA (à des titres faibles) spécifiques des antigènes d'histocompatibilité paternels. Cette réponse immunitaire se révèle bénéfique pour la tolérance de l'allogreffe foetale car elle induit entre autres la production d'anticorps bloquants et d'anticorps anti-idiotypiques qui exercent des effets immunosuppresseurs spécifiques.

6. Facteurs nutritionnels

   · La malnutrition protido-calorique, qui est la principale cause de déficit immunitaire dans le monde, induit un déficit global de l'immunité spécifique et non spécifique.

   · Les surcharges lipidiques induisent certaines modifications hormonales (notamment une hyperoestrogénie) qui engendrent une augmentation de la production endogène de substances suppressives (prostaglandines) par les cellules mono-macrophagiques. Ceci explique le déficit immunitaire relatif observé chez les sujets obèses.

7. Influence des médicaments

· Traitements immuno-adjuvants : certains médicaments sont doués de propriétés immuno-stimulantes : ils renforcent notamment les phénomènes de coopération amplificatrice entre macrophages et lymphocytes T. Ils sont utilisés dans le traitement de certains cancers.

· Traitements immuno-suppresseurs : de nombreux médicaments sont doués de propriétés immuno-suppressives plus ou moins prononcées. Les principaux sont :

*les gluco-corticoïdes sont avant tout de puissants anti-inflammatoires. Ils se fixent sur des récepteurs membranaires et pénètrent dans les cellules (macrophages, lymphocytes, polynucléaires) où ils induisent de profondes modifications métaboliques. Leur administration prolongée à fortes doses induit une lymphopénie due à un retard de recrutement des lymphocytes à partir des organes lymphoïdes périphériques, à un ralentissement des phénomènes de recirculation lymphocytaire, à la mortalité cellulaire résultant de l'inhibition des synthèses protéiques et à une inhibition de la prolifération lymphocytaire expliquée par une diminution de la production de facteurs amplificateurs tels que l'IL1 et l'IL2.

*les substances anti-mitotiques utilisées dans les traitements anti-cancéreux ont une forte cytotoxicité puisqu'ils inhibent la synthèse de l'ADN et la multiplication cellulaire.

CONCLUSION